微乳技(jì )術在中(zhōng)藥藥劑中(zhōng)的應用(yòng)

付京

      微乳(microemulsion,ME)是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按适當比例自發形成的一種透明或半透明的,低粘度,各向同性且熱力學(xué)穩定的溶液體(tǐ)系。微乳的乳滴多(duō)為(wèi)球形，大小(xiǎo)比較均勻，外觀為(wèi)透明液體(tǐ)，加熱或離心也不能(néng)使之分(fēn)層，多(duō)屬熱力學(xué)穩定體(tǐ)系。粒徑一般在10～100nm範圍内，屬于膠體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)系。一般由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩定作(zuò)用(yòng)。近年來,微乳作(zuò)為(wèi)藥物(wù)的載體(tǐ)受到廣泛的關注。微乳已經用(yòng)于很(hěn)多(duō)藥物(wù)如酮洛芬、甲氨蝶呤、利多(duō)卡因等透皮給藥制劑的研究[1-3]。
      微乳的優點在于：由于微乳制劑可(kě)提高水難溶性藥物(wù)和脂溶性藥物(wù)的溶解度,促進大分(fēn)子藥物(wù)在體(tǐ)内的吸收,提高其生物(wù)利用(yòng)度,增強不穩定藥物(wù)的穩定性;粒徑小(xiǎo)且均勻,使被包容的藥物(wù)分(fēn)散度提高,促進藥物(wù)的透皮吸收[4-5]。因而微乳作(zuò)為(wèi)藥物(wù)載體(tǐ),越來越受到醫(yī)藥工(gōng)作(zuò)者的青睐。
1 微乳的分(fēn)類
微乳有(yǒu)3種基本結構類型：a.油包水(W/O)型微乳,細小(xiǎo)的水相顆粒分(fēn)散于油相中(zhōng),表面覆蓋一層表面活性劑和助表面活性劑分(fēn)子構成的單分(fēn)子膜。分(fēn)子的非極性端朝着油相,極性端朝着水相,W/O型微乳可(kě)以和多(duō)餘的油相共存;b.水包油(O/W)型微乳,其結構與O/W型微乳相反,可(kě)以和多(duō)餘的水相共存;c.雙連續型微乳,即任一部分(fēn)的油相在形成液滴被水相包圍的同時,亦可(kě)與其它油滴一起組成油連續相,包圍介于油相中(zhōng)的水滴。油水間界面不斷波動使雙連續型微乳也具(jù)有(yǒu)各向同性。微乳的結構類型由處方中(zhōng)各組成本身的性質(zhì)和比例決定。
2 微乳，普通乳劑及膠束溶液的區(qū)别
微乳與傳統的乳劑和膠束溶液在成分(fēn)和結構上有(yǒu)很(hěn)多(duō)相似之處，在宏觀上微乳液與普通乳狀液有(yǒu)着根本的區(qū)别：普通乳狀液是熱力學(xué)不穩定體(tǐ)系，分(fēn)散相質(zhì)點大，不均勻，外觀不透明，由表面活性劑或其他(tā)乳化劑維持動态穩定。微乳液是熱力學(xué)穩定體(tǐ)系，分(fēn)散相質(zhì)點很(hěn)小(xiǎo)，外觀透明或近似透明，經高速離心分(fēn)離不發生分(fēn)層現象。含有(yǒu)增溶物(wù)的膠團溶液也是熱力學(xué)穩定的均相體(tǐ)系，因此在穩定性方面，微乳液更接近膠團溶液。從分(fēn)散相質(zhì)點大小(xiǎo)來看，微乳液正是膠團和普通乳狀液之間的過渡物(wù)，因此它兼有(yǒu)膠團和普通乳狀液的性質(zhì)。
3 微乳的制備
微乳形成的 3 個基本條件[6]：1)油水界面上短暫的表面張力為(wèi)負值；2)有(yǒu)高度流動性的界面膜；3)油相與界面膜上的表面活性分(fēn)子之間的滲透作(zuò)用(yòng)及相互聯系。制備方法主要有(yǒu)：基于相圖的自發乳化法、轉相乳化法、相轉變溫度乳化法、機械法等。
4 微乳在藥劑中(zhōng)的應用(yòng)
4.1微乳口服給藥制劑
微乳作(zuò)為(wèi)口服給藥的載體(tǐ)，可(kě)以提高難溶性藥物(wù)的溶解度和生物(wù)利用(yòng)度，口服給藥後可(kě)經淋巴吸收，從而克服了首過效應以及大分(fēn)子藥物(wù)通過胃腸道上皮細胞膜的障礙，使藥物(wù)可(kě)以直接被機體(tǐ)利用(yòng)，多(duō)數情況下其吸收比片劑或膠囊劑更迅速、更有(yǒu)效。該劑型很(hěn)适合兒童和不能(néng)吞服固體(tǐ)制劑的患者服用(yòng)。微乳作(zuò)為(wèi)藥物(wù)載體(tǐ)最突出的優點是可(kě)以提高難溶性藥物(wù)或蛋白質(zhì)類大分(fēn)子藥物(wù)口服制劑的生物(wù)利用(yòng)度。例如5-氟尿嘧啶(5-Fu)屬于抗代謝(xiè)抗腫瘤藥，其毒性較大，有(yǒu)一定的水溶性，脂溶性差。李文(wén)浩等[7]以肉豆蔻酸異丙酯-單辛/癸酸甘油酯為(wèi)乳化劑、無水乙醇為(wèi)助乳化劑制成 W/O 型微乳，與其普通溶液相比，該微乳毒性降低，腸吸收明顯增大，90min時5-Fu微乳的累積吸收量是5-Fu溶液的3倍。蚯蚓纖溶酶是水溶性蛋白，用(yòng)于治療心血管疾病，口服生物(wù)利用(yòng)度相當低，而将其制成W/O型微乳其生物(wù)利用(yòng)度是原來的 208 倍[8]。布洛芬丁香酚酯口服微乳能(néng)降低由布洛芬引起的胃潰瘍發生率，口服布洛芬微乳和布洛芬溶液後，兩者的AUC0～12分(fēn)别為(wèi)(270.31±58.32) mg•h•L-1、(155.07±39.77) mg•h•L-1，微乳的血藥濃度提高 1.64 倍，生物(wù)利用(yòng)度有(yǒu)所提高[9]。
4.2 注射用(yòng)微乳制劑
注射用(yòng)微乳熱力學(xué)穩定,可(kě)熱壓滅菌,或通過微孔濾膜除菌。根據需要還可(kě)以達到緩釋或靶向的目的。如将油溶性藥物(wù)制成O/W型微乳注射劑,注射後藥物(wù)需經過微乳内部介質(zhì)再分(fēn)配的過程,延長(cháng)藥物(wù)的釋放,提高生物(wù)利用(yòng)度。Lee MJ等以布洛芬辛酯為(wèi)模型藥物(wù),分(fēn)别以磷脂和Plox-amer 388為(wèi)表面活性劑,選用(yòng)豆油和甘油制得注射用(yòng)微乳,粒徑分(fēn)别為(wèi)(126.03± 3.17)nm和(126.87± 3.35)nm。前者采用(yòng)親脂性表面活性劑,故藥物(wù)在體(tǐ)内很(hěn)快消失,而後者采用(yòng)親水性表面活性劑,藥物(wù)在體(tǐ)内循環系統中(zhōng)藥效作(zuò)用(yòng)時間增加,在炎症部位的濃度比其他(tā)劑型高7倍,具(jù)有(yǒu)一定的靶向性。原因可(kě)能(néng)是Ploxamer 388為(wèi)親水性表面活性劑,可(kě)防止微乳被網狀内皮細胞吞噬[10]。閻家麒等用(yòng)玉米油,聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)制備了抗癌藥紫杉醇微乳,其粒徑在50～ 100 nm内,包封率達99.2%以上。在冰箱、室溫及37℃條件下留樣,90天後觀察,未見分(fēn)層、絮凝、合并和破裂,外觀、色澤、粒徑及分(fēn)布均無明顯改變。靜脈注射後,家兔體(tǐ)内絕對生物(wù)利用(yòng)度為(wèi)107.7%,抗癌活性大大增強[11]。
4.3 微乳經皮給藥制劑
微乳不但可(kě)以提高制劑的載藥量和穩定性，延長(cháng)藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)時間，提高生物(wù)利用(yòng)度，而且由于微乳表面張力較低，容易潤濕皮膚，使角質(zhì)層的結構發生變化，增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動性，破壞其水性通道，降低角質(zhì)層的屏障作(zuò)用(yòng)，使藥物(wù)易于穿透角質(zhì)層被人體(tǐ)吸收，還可(kě)以減少藥物(wù)的全身毒副作(zuò)用(yòng)，使用(yòng)藥更加安(ān)全。表面活性劑的濃度和微乳粒子大小(xiǎo)對藥物(wù)的透皮吸收有(yǒu)影響。長(cháng)春西汀微乳經皮制劑[12]性質(zhì)穩定，藥物(wù)在其中(zhōng)的溶解度為(wèi)(10.5±1.5) g•L-1，是其在水中(zhōng)溶解度(5 mg•L-1)的2100倍，體(tǐ)外經皮穩态滲透流量為(wèi)(15.0±2.5) mg•L-1，經皮穩态滲透流量顯著增大，安(ān)全穩定。李熙等[13]以無水乙醇/聚氧乙烯蓖麻油為(wèi)混合表面活性劑、油酸油脂為(wèi)油相制備青藤堿微乳，經皮給藥穩定性好，透皮滲透效果好，平均透皮速率為(wèi)(32.238±1.13)μg•(cm2•h)-1，具(jù)有(yǒu)很(hěn)強的透皮能(néng)力，研究顯示，薄荷腦、冰片和肉豆蔻酸異丙酯可(kě)以作(zuò)為(wèi)促滲透劑用(yòng)于青藤堿經皮吸收制劑。
4.4 其他(tā)
微乳鼻腔給藥制劑。鼻腔黏膜細胞上有(yǒu)許多(duō)小(xiǎo)絨毛，可(kě)大大增加藥物(wù)吸收的有(yǒu)效表面積，藥物(wù)吸收後直接進入體(tǐ)循環，無肝髒首過效應，加之鼻腔上皮細胞下有(yǒu)許多(duō)毛細血管和豐富的淋巴網，通過鼻腔給藥而起到全身治療的效果。結合微乳本身固有(yǒu)的特殊結構而制成的鼻腔給藥微乳，可(kě)以增加藥物(wù)的溶解度，促進藥物(wù)吸收，提高藥物(wù)的生物(wù)利用(yòng)度，還可(kě)為(wèi)腦部疾病的治療提供一條新(xīn)途徑，而且給藥方便，以滴入或噴入方式給藥，患者可(kě)自行完成。鼻腔給予地西泮微乳制劑後 10 min 血藥濃度即可(kě)達到峰值(0.1194 μg•m L-1)，且其血液中(zhōng)絕對生物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 44.83%，鼻腔給藥後的 AUCbrain/AUCplasma始終高于靜脈給藥，鼻腔給藥的腦靶向性優于靜脈注射[14]。張志(zhì)奇[15]以 Labrafil  M  1944CS、Cremophor RH-40、乙醇、水為(wèi)處方，制得 O/W 型鼻腔給藥微乳，溶解度是其固有(yǒu)溶解度的 2  783 倍，絕對生物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 32.4%，明顯高于大鼠口服給藥的生物(wù)利用(yòng)度(1.2%)，且可(kě)提高其腦攝取率。滴眼劑由于眼角膜屏障、淚液稀釋和鼻淚管消除等原因易造成大量藥物(wù)損失，即使藥物(wù)未損失，由于在眼角膜前區(qū)的滞留時間短，因此藥物(wù)在眼部的吸收差、生物(wù)利用(yòng)度低。将藥物(wù)制備成微乳滴眼劑，可(kě)以彌補上述缺點，并且微乳穩定，易滅菌。[16-17]
6應用(yòng)優點及面臨挑戰
首先是毒性問題，微乳中(zhōng)使用(yòng)高濃度的表面活性劑和助表面活性劑,它們大多(duō)對胃腸道粘膜均有(yǒu)一定的刺激性,對全身有(yǒu)慢性毒副作(zuò)用(yòng)等。因而一方面應努力尋找高效低毒的表面活性劑。如使用(yòng)磷脂、膽酸鹽和膽固醇為(wèi)表面活性劑,氨基酸為(wèi)助表面活性劑;另外，可(kě)采用(yòng)改良的三角相圖法研究微乳形成的條件,通過優化微乳的工(gōng)藝條件,尋找用(yòng)最少表面活性劑和助表面活性劑制備微乳的新(xīn)方法。其次,微乳稀釋時往往會由于原各相比例改變,不再處于微乳區(qū)而遭到破壞。因此,口服或靜脈注射後,微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋時,如何保持微乳乳滴形态完整和性質(zhì)穩定,也是研究的另一關鍵。再次,微乳界面波動性對其結構穩定性的影響,微乳的微觀結構,形成機理(lǐ)等方面還有(yǒu)一些問題未弄清楚,仍需進一步探索。但是微乳作(zuò)為(wèi)一種新(xīn)型藥物(wù)載體(tǐ),穩定、吸收迅速完全、能(néng)增強療效,降低毒副作(zuò)用(yòng),其口服、注射,透皮制劑均有(yǒu)很(hěn)大的潛力。在未來有(yǒu)着很(hěn)好的發展前景。

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