丹紅注射液治療心腦血管病的藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)研究進展
任攀，周明學(xué)，劉衛紅，劉紅旭

摘要：丹紅注射液是在中(zhōng)醫(yī)腦心同治理(lǐ)論指導下，采用(yòng)活血化瘀中(zhōng)藥丹參、紅花(huā)為(wèi)主要原料的一種制劑。目前，丹紅注射液廣泛應用(yòng)于冠心病心絞痛、腦梗死、慢性肺源性心髒病、血管性癡呆等疾病的治療，藥理(lǐ)研究表明其具(jù)有(yǒu)抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、促血管新(xīn)生等多(duō)方面作(zuò)用(yòng)，可(kě)通過多(duō)途徑、多(duō)靶點對疾病進行幹預。本文(wén)就丹紅注射液在治療心腦血管疾病方面的的藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)最新(xīn)研究進展作(zuò)一綜述。
關鍵詞：丹紅注射液；化學(xué)成分(fēn)；藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)；心腦血管病；綜述

通訊作(zuò)者：劉紅旭，北京市東城區(qū)美術館後街(jiē)23号首都醫(yī)科(kē)大學(xué)附屬北京中(zhōng)醫(yī)醫(yī)院心血管科(kē)。

丹紅注射液是在中(zhōng)醫(yī)腦心同治理(lǐ)論指導下，采用(yòng)活血化瘀中(zhōng)藥丹參、紅花(huā)為(wèi)主要原料的一種制劑。近年來随着對丹紅注射液的研究日益深入，其藥理(lǐ)學(xué)作(zuò)用(yòng)也不斷被發現，主要的藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)包括抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、神經保護以及促血管新(xīn)生等。丹紅注射液在治療疾病時充分(fēn)體(tǐ)現了中(zhōng)醫(yī)“心腦同治”理(lǐ)論，見心病而兼治腦，見腦病同時兼顧心，符合中(zhōng)醫(yī)異病同治，整體(tǐ)觀念的思想，并廣泛應用(yòng)在心腦血管疾病的治療。現就近年來其在心腦血管病的藥理(lǐ)學(xué)研究進展作(zuò)一綜述。
1. 丹紅注射液的主要成分(fēn)
丹紅注射液主要由活血化瘀中(zhōng)藥丹參和紅花(huā)組成的一種制劑。丹參為(wèi)唇形科(kē)植物(wù), 具(jù)有(yǒu)活血祛瘀、養血安(ān)神、調經止痛、涼血消癰的功效主要有(yǒu)效成分(fēn)包括脂溶性的丹參酮類和水溶性的酚酸類化合物(wù)。丹參酮類主要包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隐丹參酮、次甲基丹參醌、紫丹參甲素、紫丹參乙素、丹參新(xīn)酮、一氫丹參酮Ⅰ、丹參醇A、丹參醇B、丹參醇C等。酚酸類主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、紫草(cǎo)酸、咖啡酸、丹參素等[1]。紅花(huā)的主要有(yǒu)效成分(fēn)包括黃銅類化合物(wù)，如紅花(huā)黃色素、羟基紅花(huā)黃色素A、紅花(huā)紅色素、蘆丁等[2]。用(yòng)于治療心腦血管病藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)的化學(xué)成分(fēn)研究最活躍的主要是丹參酮ⅡA和紅花(huā)黃色素。
2. 藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)
2.1抗炎
慢性炎症和氧化應激在動脈粥樣硬化（As）的發生發展中(zhōng)發揮重要作(zuò)用(yòng)。As斑塊破裂是急性冠脈綜合征（ACS）的重要原因，超敏C反應蛋白(hs-CRP)作(zuò)為(wèi)一種重要的炎症細胞是最常用(yòng)和最敏感的炎症指标。ACS患者血黏度、hs-CRP和纖維蛋白原等生化指标均明顯升高[3]。有(yǒu)學(xué)者用(yòng)高脂飼料喂養的載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小(xiǎo)鼠和低密度脂蛋白受體(tǐ)基因敲除（LDLR-/-）小(xiǎo)鼠研究丹紅注射液對As的影響，對ApoE-/-小(xiǎo)鼠給予生理(lǐ)鹽水和丹紅注射液幹預16周，對LDLR-/-小(xiǎo)鼠給予生理(lǐ)鹽水和丹紅注射液幹預20周，然後對小(xiǎo)鼠主動脈進行取材，測定小(xiǎo)鼠的腫瘤壞死因子-α（TNF-α和hs-CRP等指标，結果顯示，丹紅注射液能(néng)夠降低ApoE-/-小(xiǎo)鼠和LDLR-/-小(xiǎo)鼠主動脈根部TNF-α的表達，hs-CRP的水平也降低，說明抗炎是丹紅注射液抑制As病變發展的一個重要機制[4]。高秀梅等人通過高通量篩選（HTS）與網絡藥理(lǐ)分(fēn)析相結合來探究丹紅注射液抗炎的主要成分(fēn)及機制，結果表明丹紅注射液通過抑制結腸粘膜核因子-κB （NF-κB）信号通路來抑制炎症反應。這與丹紅注射液中(zhōng)存在的NF-κB抑制因子有(yǒu)關[5]。在脂多(duō)糖(LPS)刺激的小(xiǎo)鼠急性炎症模型中(zhōng)，丹紅注射液通過抑制TNF-а、一氧化氮合酶（iNOS）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達發揮多(duō)靶點抗炎作(zuò)用(yòng)[6]。劉紅霞等檢測了應用(yòng)丹紅注射液治療前後患者hs-CRP的表達水平，發現治療後其表達水平顯著下降，提示丹紅注射液可(kě)能(néng)通過降低血清hs-CRP的表達來抑制炎症反應[7]。另有(yǒu)研究表明，丹紅注射液能(néng)有(yǒu)效降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）濃度，減輕冠脈内膜炎症，通過減輕氧化應激對血管内皮的損傷，改善PCI術後血管内皮功能(néng)[8]。
2.2抗氧化、保護心肌細胞
丹紅注射液可(kě)能(néng)通過提高超氧化物(wù)歧化酶（SOD）活性，緩解鈣離子過載及活性氧的産(chǎn)生[9]，清除自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應，減輕自由基對心肌細胞的損傷，發揮心肌細胞保護的作(zuò)用(yòng)[10]。乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）是評價心肌缺血損傷程度較客觀的指标，也是判斷細胞從可(kě)逆到不可(kě)逆的損傷的一個重要指标。丹紅注射液能(néng)夠抑制CK、LDH從受損心肌細胞中(zhōng)溢出，減輕心肌缺血時對心肌細胞的損害，發揮對心肌細胞的保護作(zuò)用(yòng)[11]。慢性肺源性心髒病時，肺動脈高壓和右心室肥大，血細胞比容、血液黏滞性及血流阻力增高，PaO2降低、PaCO2升高。丹紅注射液能(néng)通過調節p38和NF-κB信号通路來發揮抗心肌肥厚的作(zuò)用(yòng)[12]。
2.3抗凝血
丹紅注射液能(néng)夠抑制血小(xiǎo)闆的聚集、活化。病理(lǐ)狀态下，血小(xiǎo)闆被激活，促使凝血反應發生和發展。血小(xiǎo)闆表面P-選擇素（CD62p）和溶酶體(tǐ)顆粒糖蛋白（CD63）被認為(wèi)是血小(xiǎo)闆活化程度的特異性指标。曲娟等對短暫性腦缺血發作(zuò)患者102例進行治療，分(fēn)為(wèi)治療組和對照組。對照組給予阿司匹林腸溶片200mg口服。治療組在常規治療基礎上給予丹紅注射液，兩組療程均為(wèi)7d，結果治療組CD62p、CD63水平下降，說明丹紅注射液能(néng)夠通過抑制血小(xiǎo)闆的活化，減少血栓的形成和發展[13]。D-二聚體(tǐ)是主要反映體(tǐ)内凝血和纖溶狀态的指标，纖維蛋白原在體(tǐ)内凝血系統激活中(zhōng)具(jù)有(yǒu)重要的作(zuò)用(yòng)。耿銀東等探究丹紅注射液對慢性心力衰竭患者D-二聚體(tǐ)和纖維蛋白原水平的影響，給予丹紅注射液治療後，患者D-二聚體(tǐ)和纖維蛋白原濃度較治療前有(yǒu)所下降，提示丹紅注射液能(néng)顯著改善心功能(néng)不全患者的高凝狀态[14]。
2.4降血脂
高脂血症與As的關系十分(fēn)密切，血清中(zhōng)膽固醇水平與As的發生呈正相關。乙酰基輔酶A羟化酶(ACC1)和脂肪酸合成酶（FAS）是脂肪合成的關鍵酶。過氧化物(wù)酶增殖物(wù)激活受體(tǐ)（PPAR-α）能(néng)通過阻斷FAS減少脂肪酸的從頭合成，PPAR-α的活化可(kě)調節肉毒堿棕榈酰轉移酶1(CPT1)的轉錄, 進而促進脂肪酸氧化, 有(yǒu)效調節脂質(zhì)代謝(xiè)平衡。在實驗中(zhōng)用(yòng)大鼠模型研究丹紅注射液對高脂血症的預防和治療效果發現，丹紅注射液能(néng)夠明顯降低甘油三酯，總膽固醇，低密度脂蛋白及As指數。FAS的表達明顯減少，而CPT1 和PPAR-α的表達明顯上升，說明丹紅注射液具(jù)有(yǒu)明顯的降血脂作(zuò)用(yòng)[15]。丹紅注射液能(néng)夠通過改善血液流變學(xué)參數，調節血脂，減少As的形成[16]。賈秋穎研究丹紅注射液對老年患者血脂的調節作(zuò)用(yòng)，選擇符合高脂血症中(zhōng)西醫(yī)診斷标準的48 例老年患者，随機分(fēn)成兩組，兩組均采用(yòng)常規降脂治療，治療組加丹紅注射液治療4 周。結果治療組患者的高密度脂蛋白水平上升而低密度脂蛋白水平下降，血脂改善明顯優于對照組。因此，丹紅注射液具(jù)有(yǒu)降血脂的作(zuò)用(yòng)[17]。
2.5神經系統保護
生長(cháng)分(fēn)化因子-15（GDF-15）是一種應激反應蛋白，具(jù)有(yǒu)廣泛的生物(wù)學(xué)活性，在神經系統中(zhōng)具(jù)有(yǒu)保護作(zuò)用(yòng)，能(néng)夠減輕缺血導緻的神經細胞的損傷。有(yǒu)研究表明，丹紅注射液在進入腦缺血再灌注大鼠體(tǐ)内後，可(kě)以通過上調GDF-15的表達來發揮神經系統保護作(zuò)用(yòng)[18]。核因子相關因子2（Nrf2）可(kě)以減輕氧化應激導緻的組織損傷，SOD可(kě)消除氧自由基對身體(tǐ)的損害，谷胱甘肽（GFH）對血管和神經具(jù)有(yǒu)保護作(zuò)用(yòng)。丹紅注射液能(néng)夠增加體(tǐ)内SOD及GFH水平，降低體(tǐ)内丙二醇（MDA）的水平，上調缺血腦組織中(zhōng)Nrf2及下遊分(fēn)子HO-1, NQO1的表達，這表明丹紅注射液可(kě)以通過激活Nrf2/ ARE信号通路防止缺血再灌注引起的腦損傷，對神經系統起保護作(zuò)用(yòng)[19]。B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）具(jù)有(yǒu)抑制細胞凋亡的作(zuò)用(yòng)而Bcl-2相關X蛋白（Bax）具(jù)有(yǒu)促進細胞凋亡的作(zuò)用(yòng)。在動物(wù)實驗中(zhōng)，丹紅注射液能(néng)夠通過提高Bcl-2蛋白的表達，降低Bax的表達來發揮神經保護的功能(néng)[20]。轉化生長(cháng)因子-β1（TGF-β1）在腦缺血再灌注損傷中(zhōng)對大腦和神經細胞具(jù)有(yǒu)保護作(zuò)用(yòng)，是神經元存存活的标志(zhì)。腦缺血再灌注損傷後，TGF-β1的表達明顯增加，參與腦缺血缺氧的病理(lǐ)過程并能(néng)減輕腦損傷[21]。高爾基基質(zhì)蛋白(GM130)是高爾基體(tǐ)上的一個結構蛋白，在腦缺血時，其表達的下降可(kě)作(zuò)為(wèi)高爾基體(tǐ)破壞的分(fēn)子标志(zhì)物(wù)[22]。丹紅注射液能(néng)能(néng)提高TGF-β1和GM130的表達，并維持神經元高爾基形态和結構的穩定性，改善神經功能(néng)評分(fēn)，減輕腦梗塞和腦水腫，從而發揮神經保護作(zuò)用(yòng)[23]。
在腦組織中(zhōng)MMP-9主要由腦血管内皮細胞分(fēn)泌，與腦缺血和缺血再灌注、頸動脈斑塊關系密切；且與梗死體(tǐ)積呈正相關。臨床研究中(zhōng)，丹紅注射液治療後血清MMP-9水平及神經功能(néng)缺損評分(fēn)較低，說明丹紅注射液可(kě)能(néng)通過抑制腦梗死後的炎症反應，促進神經細胞功能(néng)恢複，保護受傷的腦組織[24]。TNF-a和IL-6是機體(tǐ)炎症和免疫應答(dá)的重要介質(zhì)，其表達的增加會加重急性腦梗死患者的腦組織損傷和發病危險。在臨床研究中(zhōng)，丹紅注射液能(néng)夠降低血清IL-6、IL-10 的水平，說明丹紅注射液能(néng)抑制炎性因子的表達, 減輕腦梗死患者的炎症反應，從而減輕腦組織的損傷，改善神經功能(néng)[25]。
血管性癡呆患者血清β-澱粉樣蛋白（β-Ap）、載脂蛋白B(ApoB)升高，β-Ap對神經細胞具(jù)有(yǒu)很(hěn)強的細胞毒性作(zuò)用(yòng)，與癡呆的程度具(jù)有(yǒu)一定的相關性。金傑等探讨丹紅注射液治療瘀血阻絡型血管性癡呆患者的臨床療效，治療組予以丹紅注射液,對照組給予銀杏達莫注射液, 兩組均給予基礎治療, 療程均為(wèi)28 d。結果治療組血清血清β-Ap、ApoB的含量明顯降低，其機制可(kě)能(néng)是由于丹紅注射液能(néng)夠減輕β-Ap對神經細胞的毒性作(zuò)用(yòng)，從而起到改善智能(néng)、記憶和認知功能(néng)的作(zuò)用(yòng)[26] 。
2.6促血管新(xīn)生
現代研究表明，血管内皮生長(cháng)因子（VEGF）及堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF)具(jù)有(yǒu)明确的促進血管新(xīn)生的作(zuò)用(yòng)，已用(yòng)于冠心病病人的血管新(xīn)生基因治療研究。VEGF在體(tǐ)内和體(tǐ)外主要作(zuò)用(yòng)于血管内皮細胞，具(jù)有(yǒu)促進内皮細胞分(fēn)裂、促進血管生長(cháng)和側支循環建立的作(zuò)用(yòng)[27]，丹紅注射液能(néng)夠通過減少氧自由基生成，提高細胞清除氧自由基能(néng)力，介導黏附反應，促進血管生成及抑制細胞凋謝(xiè)、改善微循環[28]。動物(wù)實驗研究表明，丹紅注射液能(néng)夠通過激活CSE-H2S-VEGF軸來促進肢體(tǐ)嚴重缺血糖尿病小(xiǎo)鼠的血管生成[29]。李龍珠等的研究表明丹紅注射液能(néng)夠促進VEGF的分(fēn)泌，對血管内皮細胞具(jù)有(yǒu)趨化反應，誘導血管内皮細胞增殖，參與維持成熟血管的完整性，促進腦血管損傷後血管再生内皮化，進而促使腦血管重塑的作(zuò)用(yòng)[30]。
3 讨論
丹紅注射液，作(zuò)為(wèi)腦心同治理(lǐ)論指導下的代表性中(zhōng)藥制劑，具(jù)有(yǒu)活血和血、通脈舒絡的作(zuò)用(yòng)。臨床上廣泛應用(yòng)于心腦血管疾病的治療，具(jù)有(yǒu)安(ān)全有(yǒu)效，副作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)的優點。抗炎、抗血栓、調節血脂、抗氧化是其治療疾病的重要機制。新(xīn)近研究表明，心腦血管疾病的發生發展與DNA甲基化為(wèi)代表的表觀遺傳學(xué)機制密切相關，[31] ，DNA甲基化能(néng)促進As的發生[32]。但是現在就丹紅注射液在表觀遺傳學(xué)方面發揮藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)，治療As及心腦血管病的相關報道較少。為(wèi)此，我們将從藥物(wù)幹預的表觀遺傳學(xué)機制出發，探究丹紅注射液對DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)機制的影響，進而闡明丹紅注射液幹預心腦血管疾病的表觀遺傳學(xué)機制，這将為(wèi)丹紅注射液的臨床應用(yòng)提供新(xīn)的理(lǐ)論依據。

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